No hay evidencia convincente de que los niveles bajos de serotonina sean la causa principal de la depresión. Esta es la conclusión de una revisión «exhaustiva» realizada por investigadores del Reino Unido, que anula la creencia generalizada de que la depresión es el resultado de niveles más bajos o actividad reducida de la sustancia química. Los investigadores dicen que los resultados cuestionan el uso de antidepresivos.
«No encontramos evidencia consistente en las principales vías de investigación de la serotonina de que existe una asociación entre la serotonina y la depresión, y no encontramos apoyo para la hipótesis de que la menor actividad o concentraciones de serotonina son responsables de la depresión», dijo el autor principal, Dr. Mark Horowitz, GDPsych, Ph. D., de la División de Psiquiatría del University College London, en Londres, Reino Unido, a Medscape Noticias Médicas.
«No es una declaración basada en evidencia decir que la depresión es causada por niveles bajos de serotonina; si fuéramos más honestos y transparentes con los pacientes, deberíamos decirles que un antidepresivo podría ser útil para adormecer sus síntomas, pero es muy poco probable que será la solución o cura para su problema», dijo.
El estudio fue publicado en línea el 20 de julio en Molecular Psychiatry.
Amplificado por industria
La teoría de que los niveles bajos de serotonina pueden ser la causa de la depresión se propuso por primera vez en la década de 1960, pero los investigadores señalan que era solo una de varias hipótesis. Sin embargo, informan, se popularizó y ha sido «influyente durante décadas y proporciona una justificación importante para el uso de antidepresivos».
Los autores agregan que con el advenimiento de los inhibidores selectivos de la recaptación en la década de 1990, la hipótesis de la serotonina fue ampliamente publicitada. Encuestas recientes muestran que 80% o más del público ahora cree en esta teoría.
«La mayoría de la gente piensa que la depresión es provocada por un ‘desequilibrio químico’ en el cerebro o por niveles bajos de serotonina, y esto es lo que muchos médicos les dicen a los pacientes que están deprimidos», dijo el Dr. Horowitz.
«Se ha sabido en los círculos académicos que nunca se ha encontrado una buena evidencia de niveles bajos de serotonina en la depresión, pero las estrategias de mercadeo de las compañías farmacéuticas ha amplificado las hipótesis del ‘desequilibrio químico’ y la serotonina baja», continuó.
Resolviendo la cuestión
El Dr. Horowitz y sus colaboradores «querían resolver esta cuestión» mediante la realización de una revisión sistemática general integral de todos los estudios hasta diciembre de 2020 sobre si los niveles bajos de serotonina están asociados con la depresión. Investigaron las siguientes seis hipótesis:
- Se encuentran niveles más bajos de serotonina y su metabolito ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) en los fluidos corporales de las personas con depresión.
- Los niveles alterados del receptor de serotonina ocurren en personas con depresión.
- Los niveles más altos de SERT ocurren en personas con depresión.
- La inducción de la depresión ocurre a través del agotamiento del triptófano (que reduce la serotonina disponible).
- Los niveles más altos del gen SERT ocurren en personas con depresión.
- Existe una interacción entre el gen SERT y el estrés en personas con depresión.
De 361 publicaciones, 17 fueron seleccionadas para su inclusión en la revisión. Estos incluyeron metanálisis, revisiones sistemáticas, un estudio de asociación genética y una revisión general que abarcó a más de 165.000 pacientes.
Para estudiar la hipótesis de la serotonina y el ácido 5-hidroxiindolacético, recurrieron a tres grandes cohortes de observación de mujeres posmenopáusicas que investigaron la serotonina y el 5-hidroxitriptófano (5-HT) o el ácido 5-hidroxiindolacético en plasma o líquido cefalorraquídeo (LCR). Aunque los pacientes con depresión tenían niveles más bajos de 5-hidroxitriptófano en plasma, la diferencia no alcanzó significación estadística después de ajustar por comparaciones múltiples.
Un metanálisis de 19 estudios de ácido 5-hidroxiindolacético en líquido cefalorraquídeo «no encontró evidencia de una asociación entre las concentraciones de ácido 5-hidroxiindolacético y la depresión».
Los receptores 1A de serotonina (5-HT1A) inhiben la liberación de serotonina presinápticamente; por lo tanto, si la depresión es causada por la reducción de la actividad de la serotonina atribuible a anomalías en los receptores, se esperaría que las personas con depresión «muestren una mayor actividad de los receptores 1A de serotonina, en comparación con las que no».
Pero dos metanálisis no encontraron diferencias en los receptores 1A de serotonina entre personas con depresión o personas de control o un nivel más bajo de estos receptores, «lo que implicaría concentraciones o actividad más altas de serotonina en personas con depresión». Los pacientes de estos estudios estaban tomando o habían tomado recientemente antidepresivos, por lo que es posible que esto haya influido en los hallazgos.
La proteína SERT transporta la serotonina fuera de las sinapsis, lo que reduce su disponibilidad sináptica. Tres metanálisis superpuestos sugirieron posibles reducciones en la unión de SERT en algunas áreas del cerebro, pero los hallazgos no fueron consistentes entre las revisiones, y «no se pueden descartar los efectos de los antidepresivos y otros fármacos».
«Se pensó que los diferentes niveles de los receptores 1A de serotonina eran responsables de la depresión, por lo que si hay menos receptores, hay menos actividad de serotonina. Pero las neuroimágenes de los receptores de serotonina en el cerebro no mostraron diferencias entre las personas con y sin depresión», anotó el Dr. Horowitz.
«Declaración sospechosa»
Se ha pensado que el agotamiento del triptófano reduce la serotonina y se ha utilizado para investigar si los niveles más bajos de serotonina podrían conducir a la depresión, explicó el Dr. Horowitz.
Sin embargo, un metanálisis y una revisión sistemática de estudios sobre la depleción de triptófano mostraron que la depleción no tuvo efecto en la inducción de depresión en los participantes, aunque un pequeño metanálisis de personas con antecedentes familiares de depresión encontró que aquellos que se sometieron a una depleción activa experimentaron una mayor disminución del estado de ánimo en comparación con aquellos que se sometieron a un procedimiento simulado.
Otro estudio no encontró diferencias en pacientes con y sin antecedentes familiares de depresión, y dos estudios cruzados de personas con depresión y tratamiento antidepresivo actual o reciente no encontraron «efectos convincentes» de agotamiento.
Se ha propuesto la teoría genética que sugiere un «posible vínculo» entre la depresión y el polimorfismo de longitud repetida en la región promotora del gen SERT (5-HTTLPR) y recientemente ha sido reemplazada por la sugerencia de que el polimorfismo genético «solo puede dar lugar a depresión en presencia de eventos vitales estresantes».
Dos grandes estudios no mostraron una asociación entre el polimorfismo del gen SERT y la depresión o una interacción entre el gen SERT y el estrés en la depresión.
«Decir que cualquier químico ‘causa’ la depresión es probablemente una declaración muy sospechosa porque la depresión es un estado emocional y conductual complejo que, por supuesto, involucra químicos, pero la idea de que se puede identificar con un solo químico parece muy poco probable», dijo el Dr. Horowitz.
«Esta búsqueda interminable de un solo neurotransmisor que causa la depresión probablemente esté buscando en el lugar equivocado porque hay pruebas tan sólidas de que las circunstancias de nuestras vidas (eventos estresantes de la vida, pobreza, inseguridad laboral, relaciones) tienen un fuerte efecto sobre el riesgo de depresión».
«Nuestro tiempo se emplea mejor cambiando las circunstancias que conducen a la depresión, en lugar de tratar de descifrar la ecuación química de la depresión».
En un comunicado, la investigadora principal del estudio, la Dra. Joanna Moncrieff, profesora de psiquiatría del University College London, dijo que los hallazgos del estudio cuestionan el uso de antidepresivos.
«Proporciones epidémicas de la población del Reino Unido están usando antidepresivos en este momento. Miles de personas sufren sus efectos secundarios, incluidos los graves efectos de abstinencia que pueden ocurrir cuando las personas intentan suspenderlos, pero las tasas de prescripción siguen aumentando. Esta situación ha sido impulsada por la promoción de la falsa creencia de que la depresión se debe a un desequilibrio químico. Ya es hora de informar al público que esta creencia no está basada en la ciencia».
Comprensión incompleta
En un comentario para Medscape Noticias Médicas, el Dr. Roger McIntyre, profesor de psiquiatría y farmacología de la University of Toronto, en Toronto, Canadá, y jefe de la Unidad de Psicofarmacología de Trastornos del Estado de Ánimo, reconoció que la ciencia todavía tiene una «comprensión muy incompleta de la patogenia del trastorno depresivo mayor».
Sin embargo, «también es cierto que durante gran parte de las últimas siete décadas, muchas personas se han beneficiado de los antidepresivos que se sabe que se dirigen a la vía serotonérgica. Eso llevó a la conclusión inevitable de que tal vez la desregulación de la serotonina puede desempeñar un papel en el proceso patogénico en el trastorno depresivo mayor», dijo el Dr. McIntyre, presidente y director ejecutivo de la Brain and Cognitive Discover Foundation, que no participó en el estudio.
«A pesar de la lógica de esa conclusión, claramente hay muchas suposiciones inherentes a ella. Tal vez una metáfora usada en exceso es que si paracetamol ayuda con un dolor de cabeza, probablemente no concluiría que el dolor de cabeza se debió a una deficiencia de paracetamol», reflexionó.
Sin embargo, agregó, en ausencia de una mayor comprensión de los mecanismos subyacentes a la depresión mayor, le preocupa que algunos puedan malinterpretar el estudio y dejen de prescribir antidepresivos.
La «hipótesis de la depresión de la serotonina aún no se ha entendido por completo, pero eso no niega la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de los antidepresivos a base de serotonina», enfatizó.
«Necesitamos un mejor conocimiento de la enfermedad y también es cierto que la modulación serotoninérgica puede ayudar a la depresión. Ciertamente necesitamos un mejor tratamiento y debemos tener cuidado de no quedar limitados por el paradigma de la serotonina», concluyó el Dr. McIntyre.
