Un estudio publicado en la revista Brain, Behavior, and Immunity puede ayudar a entender mejor el dolor asociado a las infecciones causadas por virus, y de este modo abrir caminos hacia el desarrollo de nuevos tratamientos analgésicos. El artículo en el que se hace referencia a este descubrimiento muestra que el reconocimiento de ciertos ácidos nucleicos, como el ADN viral, realizado por un sensor inmunológico llamado STING –presente en las neuronas responsables de la detección del dolor (los nociceptores)– puede activar un canal conocido porque media la sensación de dolor.
En el estudio de ratones infectados con el VSH-1, un virus “pariente” del Varicella zoster (causante de la varicela y del herpes zóster), los científicos constataron que la ausencia de STING en los nociceptores resultó en una disminución significativa del dolor, sin efectos sobre la inflamación o la carga viral.
Este resultado sugiere que la señalización del sensor inmunológico está relacionada directamente con el dolor, independientemente de la inflamación. Los científicos estiman que este descubrimiento puede ser relevante también en otras infecciones virales, incluso en la provocada por el SARS-CoV-2 (causante del COVID-19), pues recientemente se informó acerca de la interacción de dicho virus con STING y su asociación con el dolor.
A menudo el dolor se erige como uno de los indicadores iniciales de una infección viral, pero los procesos a través de los cuales lo genera aún presentan lagunas para la ciencia. Las células inmunológicas normalmente reconocen la existencia de los ácidos nucleicos virales, que activan a los receptores y la señalización viral que lleva a la respuesta inmunitaria. Estos receptores y señales virales están presentes en los nociceptores.
“En este artículo demostramos que el reconocimiento de partes del virus −probablemente del ADN− a cargo de STING participa en el proceso de inducción del dolor. Al menos una parte del mismo estaría directamente vinculada a una activación de las neuronas y no a la inflamación. Y esto abre diversas perspectivas. La gran cuestión ahora reside en saber de qué manera esto puede volver al individuo más susceptible”, dice el profesor Thiago Mattar Cunha, de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto de la Universidad de São Paulo (FMRP-USP), en Brasil, autor corresponsal del artículo junto a Temugin Berta, del Centro Médico de la Universidad de Cincinnati, en Estados Unidos.
Mattar Cunha explica que el grupo de científicos está investigando el papel de este mecanismo en la protección de los individuos contra las infecciones en busca de tratamientos que eviten el dolor, pero que no afecten a la defensa inmunológica.
“El dolor siempre ha sido asociado al proceso inflamatorio, pero durante la última década ha empezado a surgir en la literatura científica un nuevo concepto: el que indica que ciertos microorganismos –bacterias y hongos– podrían activarlo a través de sus ‘productos’. Más recientemente han surgido evidencias de que ciertos virus podrían activar la actividad de las neuronas nociceptivas al generar la expresión de algunos receptores como STING. Por eso empezamos a explorar esta vía”, recuerda el profesor, quien integra el Centro de Investigaciones en Enfermedades Inflamatorias (CRID), un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) de la FAPESP.
En el año 2017, Mattar Cunha fue coautor de un artículo publicado en el Journal of Neuroscience en el cual se demostraba algunos que los mecanismos inmunológicos desencadenados por el virus Varicella zoster, cuando éste se reactiva, alteran el funcionamiento de las neuronas sensitivas y resultan en una neuralgia herpética.
En ese entonces, uno de los aportes de ese trabajo desarrollado en el CRID fue la validación de un modelo animal para el estudio de los mecanismos moleculares implicados en el dolor herpético, el mismo modelo que se utilizó en la investigación que ahora ha salido publicada. Como el Varicella zoster no infecta a los ratones, el grupo se valió de un microorganismo “pariente”: el VSH-1, el virus del herpes simple, que en humanos puede causar heridas labiales y genitales.
En tanto, el Varicella zoster provoca la varicela en los niños, una enfermedad infecciosa altamente contagiosa, pero generalmente benigna, cuya principal característica clínica la constituyen las lesiones en la piel que aparecen bajo la forma de manchas, ampollas y costras que causan comezón. Una vez que se contrae el virus, la persona se vuelve inmune a la varicela, pero el mismo permanece en el organismo y puede reactivarse durante la vida adulta y causar el herpes zóster (o culebrilla), que pasó a ser reconocido como una infección frecuente entre los portadores del VIH.
En Brasil no existen datos consistentes sobre la incidencia de la varicela, ya que solamente los casos graves de internación y las muertes requieren registro obligatorio. No obstante, el Ministerio de Salud nacional estima que son alrededor de 3 millones de casos por año. Un análisis epidemiológico realizado en mayo de 2024 indicó que hubo 25 605 internaciones provocadas por Varicella zoster entre 2013 y 2023 en el país, de las cuales un 26 % se ubicó en la franja etaria situada entre los 70 y los 79 años.
El proceso
La activación de STING suele generar el “reclutamiento” de una proteína (TBK1), que induce la producción de moléculas esenciales en la respuesta inmunitaria: los interferones. Sin embargo, este estudio demostró que la inhibición de TBK1 disminuyó el dolor, mientras que el bloqueo de los interferones no surtió efecto, lo cual sugiere que STING puede desencadenar dolor por caminos independientes.
Por último, quedó demostrado que la activación de STING activa a su vez un canal iónico −TRPV1– que provoca la despolarización de los nociceptores. Este mecanismo postranscripcional también es nuevo con respecto a lo que se conoce sobre la señalización de STING.
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