La obesidad, la diabetes y las enfermedades cardiovasculares son cada vez más comunes en la población. El tejido adiposo pardo tiene una función protectora contra estas enfermedades prevalentes, ya que quema calorías y puede generar calor corporal a partir de la grasa. Sin embargo, a medida que el cuerpo envejece, la actividad del tejido adiposo pardo disminuye. Esta inactivación del tejido adiposo pardo, también típica de las personas con obesidad, sigue siendo poco estudiada en la literatura científica.
Ahora, un estudio publicado en Molecular Metabolism ha identificado por primera vez una molécula capaz de reprimir la actividad del tejido adiposo pardo. Este hallazgo abre nuevas vías para entender los mecanismos que conducen a la inactivación de este tipo de tejido, fundamental en el metabolismo de las grasas.
Además, plantea la posibilidad de revertir dicha función represora, lo que podría contribuir al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas frente a la obesidad y las enfermedades cardiometabólicas.
La molécula ACBP
El estudio demuestra que la molécula ACBP (Acyl CoA-binding protein) desempeña un papel clave en la regulación del tejido adiposo pardo (BAT, por sus siglas en inglés), al actuar como un potente inhibidor de su actividad termogénica. Los investigadores observaron que, ante estímulos relacionados con el frío o la activación noradrenérgica, la expresión y liberación de ACBP por parte de los adipocitos marrones disminuye notablemente, lo que facilita la activación del BAT. Esta reducción parece estar vinculada a mecanismos intracelulares como la autofagia y la inhibición de la transcripción del gen Acbp.
En modelos murinos, la eliminación específica del gen ACBP en el BAT produjo una remodelación del transcriptoma y cambios histológicos compatibles con una mayor capacidad de generación de calor. Estos animales mostraron además un mejor estado metabólico general, tanto en condiciones normales como en contextos obesogénicos, con mejoras en la regulación de la glucosa y una protección frente al desarrollo de obesidad, sin que ello implicara una alteración en la ingesta calórica. El aumento del gasto energético observado sugiere que la ausencia de ACBP potencia la función termogénica del BAT.
Los efectos observados no se limitaron al depósito interescapular de grasa parda (iBAT), ya que también se registraron cambios en tejidos similares como los adipocitos perivasculares. Esto refuerza la idea de que la acción local de ACBP —ya sea intracelular, autocrina o mediada por secreción vascular— puede tener repercusiones a nivel sistémico.
Regulación al alza de genes estimulados por el frío
El análisis transcriptómico del BAT en estos modelos identificó la regulación al alza de varios genes estimulados habitualmente por el frío y por señales noradrenérgicas, entre ellos Gsta3 y Dhrs9, hasta ahora no asociados con la biología del tejido adiposo pardo. Su implicación funcional requerirá investigaciones adicionales.
Asimismo, los niveles circulantes de ACBP no se vieron afectados por la eliminación específica en el BAT, lo que sugiere que este tejido contribuye poco al ACBP sistémico o que otros órganos pueden compensar su producción. No obstante, el impacto local sobre la actividad del BAT fue evidente, lo que apunta a un papel clave del ACBP en la regulación intrínseca del metabolismo energético.
Experimentos in vitro confirmaron que el ACBP extracelular puede suprimir significativamente la actividad metabólica y termogénica de los adipocitos marrones, además de inducir una señalización proinflamatoria. Esta acción incluye la inhibición de rutas intracelulares esenciales, como la activación de la quinasa p38 MAP y la fosforilación de CREB, procesos fundamentales para iniciar la respuesta termogénica.
Papel del receptor GABA-A
Aunque aún no se ha determinado con precisión el receptor celular responsable de estos efectos, estudios previos apuntan al receptor GABA-A como mediador de la acción del ACBP en el cerebro, y se ha identificado una posible implicación de su subunidad gamma-2 en tejidos periféricos.
De acuerdo con bases de datos transcriptómicas, los niveles de expresión de estas subunidades son elevados en el BAT y tienden a disminuir cuando el tejido se activa con frío, lo que refuerza la hipótesis de un papel regulador del eje ACBP/GABA-A en la termogénesis.
Por otra parte, el bloqueo de ACBP en medios de cultivo mediante anticuerpos replicó parcialmente los efectos observados con su inhibición genética, incluyendo la promoción de la lipólisis, lo que sugiere un posible enfoque terapéutico.
En conjunto, los hallazgos revelan la existencia de un mecanismo de autorregulación en el que la activación del BAT reduce la expresión de ACBP, mientras que esta molécula, a su vez, reprime la actividad termogénica del tejido, generando un bucle de retroalimentación negativa. En condiciones de temperaturas elevadas, la expresión y secreción de ACBP aumenta, lo que podría contribuir a inhibir la actividad del BAT.
Los niveles elevados de ACBP se han relacionado con obesidad, diabetes, inflamación, enfermedades cardiometabólicas y envejecimiento, todas ellas condiciones asociadas con una baja actividad del BAT. Estos resultados respaldan la hipótesis de que el bloqueo de ACBP —tanto a nivel local como sistémico—podría tener beneficios terapéuticosen distintas patologías metabólicas.
Asimismo, se plantea que la modulación de ACBP podría ser útil para controlar situaciones clínicasen las que el exceso de actividad del BAT resulta perjudicial, como en casos de caquexia relacionada con cáncer o hipermetabolismo tras quemaduras graves.
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Albert Blasco-Roset, Tania Quesada-López, Alberto Mestres-Arenas, Joan Villarroya, Francisco J. Godoy-Nieto, Rubén Cereijo, Celia Rupérez, Ditte Neess, Nils J. Færgeman, Marta Giralt, Anna Planavila, Francesc Villarroya.
Acyl CoA-binding protein in brown adipose tissue acts as a negative regulator of adaptive thermogenesis,
Molecular Metabolism, Volume 96, 2025, 102153, ISSN 2212-8778. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2025.102153.
