Un estudio dirigido por la Universidad de Alabama en Birmingham (UAB) revela cómo la expresión sostenida del factor de transcripción T-bet en células B de memoria permite una defensa rápida y eficaz frente a nuevas infecciones gripales.
Durante décadas, los investigadores han desentrañado con creciente precisión los complejos mecanismos del sistema inmunitario en su lucha contra la gripe. Lo que a primera vista parece una respuesta sencilla —el virus entra, el sistema lo reconoce, se generan anticuerpos y se elimina la amenaza— en realidad esconde una maquinaria biológica extremadamente sofisticada, que evoluciona y se adapta para protegernos mejor en futuras infecciones.
En esta línea, un equipo de investigadores liderado por el profesor Fran Lund, director del Instituto de Inmunología de la UAB, ha publicado en la revista Immunity un hallazgo relevante para la inmunología de la gripe y, potencialmente, para el desarrollo de vacunas más eficaces: laexpresión sostenida del factor de transcripción T-beten un subconjunto específico de células B de memoria es clave para que estas células sobrevivan en el tiempo y estén listas para responder de forma inmediata ante una nueva infección.
¿Qué es T-bet?
T-bet es un factor de transcripción, una proteína que actúa como regulador maestro dentro del núcleo de las células, controlando qué genes se activan o se silencian. Su función es determinante para el desarrollo y especialización de ciertos tipos de células inmunitarias.
Estudios previos ya habían observado una correlación entre la expresión de T-bet y ciertos atributos funcionales en células B específicas de la vacuna antigripal, así como con respuestas humorales prolongadas en ratones. Sin embargo, hasta ahora no se había clarificado el papel funcional que T-bet juega en la persistencia y preparación de las células B de memoria, las encargadas de reconocer de nuevo al virus si este regresa.
Tras una infección o vacunación, el sistema inmunitario genera no solo anticuerpos, sino también células de memoria de larga duración, que “recuerdan” al patógeno. En el caso de la gripe, estas células B de memoria no producen anticuerpos de inmediato, sino que permanecen latentes en lugares estratégicos como los pulmones o los ganglios linfáticos, listas para activarse ante un nuevo ataque viral.
El nuevo estudio muestra que una expresión mantenida de T-bet es esencial para que estas células sobrevivan en el tiempo y conserven su capacidad de transformación rápida en células plasmáticas productoras de anticuerpos. En otras palabras, T-bet funciona como una especie de interruptor que mantiene a estas células en un estado de alerta, listas para responder con eficacia a una nueva infección gripal.
Para entender mejor el papel de T-bet, los investigadores infectaron ratones con el virus de la gripe y, 30 días después, aislaron células B de memoria específicas para un antígeno del virus (la nucleoproteína, o NP). Mediante técnicas avanzadas de secuenciación unicelular, pudieron analizar la expresión génica individual de estas células y clasificarlas en siete grupos distintos. De ellos, seis fueron analizados en profundidad.
Uno de estos grupos, denominado grupo 2, destacó por laalta expresión de T-bet. Este subconjunto también mostró un perfil genético característico de células B de memoria efectoras humanas previamente asociadas a la vacuna contra la gripe. Entre los genes activados destacaban aquellos relacionados con el metabolismo celular elevado, la síntesis de proteínas y la preparación para la secreción de anticuerpos, rasgos que indican que estas células están listas para responder rápidamente si se encuentran de nuevo con el virus.
Mientras tanto, otros grupos de células B de memoria presentaban perfiles más relacionados con funciones de vigilancia tisular, propiedades tipo “célula madre”, o respuestas inflamatorias, lo que sugiere una diversidad funcional más amplia de lo que se conocía hasta ahora.
La relación entre T-bet y las células B de memoria
Para demostrar la relevancia funcional de T-bet más allá de su expresión puntual, el equipo utilizó modelos de ratón con deleción constitutiva o inducible del gen Tbx21, que codifica T-bet, específicamente en linfocitos B. El resultado fue contundente: sin T-bet, las células B de memoria no persistían adecuadamente en los pulmones ni en los ganglios linfáticos, y su capacidad de diferenciarse rápidamente en células productoras de anticuerpos quedaba seriamente comprometida.
Más aún, en los ratones que carecían de T-bet en las células B, la respuesta secundaria al reexponerlos al virus fue claramente deficiente, lo que confirma que esta proteína no solo marca un tipo especial de célula B de memoria, sino que también es necesaria para su mantenimiento funcional y estructural a largo plazo.
Este hallazgo tiene implicaciones importantes para el desarrollo de vacunas, en particular para aquellas que buscan estimular respuestas inmunitarias duraderas y locales en los tejidos vulnerables, como los pulmones en el caso de los virus respiratorios. Si se logra inducir deliberadamente la expresión de T-bet en células B humanas a través de la vacunación, podrían generarse células B de memoria residentes en tejidos que proporcionen una protección más rápida y eficaz frente a futuras infecciones.
Además, entender cómo se organiza y mantiene la memoria inmunitariaen los pulmones podría resultar clave para otras enfermedades respiratorias, como el COVID-19, el VRS (virus respiratorio sincitial) o incluso futuras pandemias, aseguran los investigadores.
Leer el texto completo del artículo en:
Risley, Christopher A. et al. Transcription factor T-bet regulates the maintenance and differentiation potential of lymph node and lung effector memory B cell subsets. Immunity, Volume 58, Issue 7, 1706 – 1724.e6
