Cuba: logros en salud

El pasado 18 de abril, el periódico Granma publicó una nota sobre un ensayo clínico en pacientes con tumores sólidos que involucra un nuevo medicamento: la Muteína IL-2 no alfa. El estudio se lleva a cabo en el Hospital Clínico Quirúrgico Hermanos Ameijeiras, en la capital del país. De acuerdo con la Dra. Vilma Fleites Calvo, especialista en oncología de la referida institución, hasta el momento se han obtenido buenos resultados.

La nota de Granma aclara que la investigación en curso tiene como objetivo “comprobar la seguridad y eficacia de un escalado de dosis” del fármaco, obtenido en el Centro de Inmunología Molecular (CIM). Los pacientes que participan en este estudio se encuentran en un estado avanzado de su enfermedad y ya han sido sometidos a otros tratamientos.

¿Qué es la Muteína IL-2 no alfa? ¿Cómo actúa este medicamento? ¿Qué impacto podría tener en pacientes oncológicos? ¿Cuán largo es el camino que aún tiene por delante? Sobre estos temas estaremos hablando en el presente artículo.

Historia de un fármaco

Siempre que hablamos de un nuevo medicamento, me gusta resaltar las décadas de investigación necesarias para alcanzar un logro científico, fruto del trabajo de un equipo de personas extremadamente talentosas y dedicadas. El caso que nos ocupa no es la excepción.

La primera referencia al producto que hoy se estudia en el Hospital Hermanos Ameijeiras es la solicitud de patente presentada en junio de 2011 ante la Organización Mundial de la Propiedad Intelectual. Estuvo a cargo del CIM y de un grupo de investigadores encabezados por el Dr. Kalet León Monzón.

Por supuesto, la patente no se refería al producto terminado, sino a un grupo de polipéptidos con propiedades inmunomoduladoras derivados de la interleucina 2 (IL-2), desarrollados para su uso en el tratamiento del cáncer y las infecciones crónicas. Los polipéptidos son moléculas compuestas por aminoácidos, que son las sustancias que forman las proteínas. Por otro lado, el hecho de que tengan “propiedades inmunomoduladoras” significa que son capaces de actuar sobre el sistema inmunológico, modificando su actividad en beneficio de los pacientes.

Para comprender cabalmente de qué estamos hablando, debemos referirnos a la IL-2. Se trata de una proteína producida por los linfocitos T, que son células defensivas del organismo y tienen como función aumentar la producción y la actividad de este mismo grupo celular.

De acuerdo con un artículo especializado, la IL-2 fue descubierta en 1976 y bautizada con el nombre de “factor de crecimiento de células T”. Esta molécula está compuesta por tres cadenas, nombradas como alfa, beta y gamma. Estas cadenas funcionan como brazos que se conectan con los receptores en la membrana de las células inmunitarias, iniciando un conjunto de mecanismos de respuesta celular de los que depende su funcionamiento.

La IL-2 fue aprobada en 1992 para el tratamiento de carcinomas renales metastásicos, un tipo de cáncer agresivo que afecta a los riñones, y luego, en 1998, para el melanoma metastásico, una enfermedad oncológica de la piel. Sin embargo, sus efectos, aunque positivos en algunos casos, no colmaron las expectativas de la comunidad científica.

Y es que, según un artículo publicado en la revista Anales de la Academia de Ciencias de Cuba, los pacientes con carcinomas renales y epiteliales solo obtienen beneficios en un 15 a 30% de los casos. Esto se explica porque la IL-2, además de potenciar la acción de los linfocitos efectores —que tienen funciones propiamente defensivas—, también activa los linfocitos reguladores, cuya función principal es limitar la actividad de los primeros. Es decir, sería como encender y apagar simultáneamente el sistema inmunológico en un paciente con cáncer.

Adicionalmente, el perfil de seguridad del medicamento no es bueno, pues los efectos adversos son intensos y, en muchos casos, obligan a suspender el tratamiento. Esta fue la motivación del equipo de investigadores cubanos al desarrollar este grupo de sustancias candidatas: lograr un fármaco que reuniera seguridad y efectividad para el tratamiento de distintas patologías oncológicas.

Muteína IL-2 no alfa

Un elemento clave en el funcionamiento de esta molécula es el diferente grado de afinidad de las cadenas alfa, beta y gamma con los distintos tipos de linfocitos T. Se sabe que las cadenas alfa inducen la activación y proliferación de los linfocitos reguladores, mientras que las cadenas beta y gamma actúan preferentemente sobre los linfocitos efectores, es decir, aquellos que actúan directamente contra las células cancerígenas y los agentes infecciosos.

¿Qué hicieron los investigadores cubanos? A partir de técnicas de bioinformática, desarrollaron una serie de candidatos y luego determinaron cuál presentaba mejores condiciones para convertirse en un medicamento.

¿Por qué se llama “muteína”? Porque durante el proceso de producción se indujo una mutación en la cadena de ADN de los genes que codifican la “proteína salvaje”, es decir, la IL-2 que todos tenemos en el organismo. En este caso, se modificó la secuencia de ADN en cuatro localizaciones, obteniéndose una molécula que conservaba la mayor parte de su estructura, pero era suficientemente distinta de la original como para adquirir nuevas propiedades. Así lo explicó un artículo publicado en junio de 2013 en The Journal of Immunology.

Las mutaciones se concentraron en la cadena alfa, lo que resultó en una menor afinidad de los receptores de los linfocitos T reguladores (Treg) por la muteína, en comparación con la IL-2 salvaje (IL-2S), de ahí su nombre de “no alfa”. Por el contrario, en otro experimento, la muteína IL-2 no alfa mostró un comportamiento similar a la IL-2S en la activación de los linfocitos T efectores.

Más adelante, se evaluó el efecto antimetastásico de la muteína en ratones de experimentación, y se encontró que su efecto fue superior al de la IL-2S. Este resultado se repitió en otros modelos experimentales, lo que reforzó la convicción de la utilidad de este medicamento. Finalmente, se comparó la seguridad de la muteína con la IL-2S, observándose que inducía muchos menos efectos adversos en los ratones tratados.

La hipótesis de que este efecto se debía a la capacidad de la muteína no alfa de alterar la proporción entre linfocitos efectores y reguladores fue confirmada en un nuevo estudio publicado en 2022 en la revista Frontiers in Immunology. En este caso, se utilizaron dosis iguales de muteína y de IL-2S, encontrándose que los ratones tratados con muteína presentaron un 23% más de linfocitos T efectores que los tratados con IL-2S. Por el contrario, el nivel de Treg aumentó en los ratones que recibieron IL-2S.

Otros resultados alentadores de este estudio fueron la demostración de que la muteína es capaz de reducir el crecimiento tumoral, disminuir la actividad metastásica y mejorar la supervivencia en ratones con cáncer.

Un largo camino por delante

Con todo lo anterior, las puertas estaban abiertas para la siguiente fase de investigación: probar la muteína en seres humanos. Y en ese punto se encuentra en la actualidad.

Desde un punto de vista racional, parece lógico suponer que este medicamento ofrecerá buenos resultados en cuanto a su capacidad para reducir la actividad tumoral y metastásica. Asimismo, se espera que tenga un perfil de seguridad favorable, con pocas reacciones adversas, lo que permitiría su uso en un gran número de pacientes.

Sin embargo, todo esto está aún por demostrarse. La muteína no alfa todavía tiene un largo camino por recorrer, en el que deberá confirmar si las expectativas depositadas en ella se cumplen. Habrá que esperar a que se publiquen nuevos resultados. Aunque hace más de quince años que se trabaja en este producto, no sería descabellado suponer que en un plazo no menor de cinco años pueda someterse a la aprobación de la agencia reguladora cubana y de los otros 16 países donde el CIM cuenta con su patente. Así funciona la ciencia.