Archivos Anuales 2023

Los patógenos multirresistentes, es decir, resistentes a todos o casi todos los antibióticos disponibles, son especialmente preocupantes. A pesar de su magnitud y su urgencia, en la actualidad hay pocos fármacos prometedores en la fase de desarrollo clínico para abordar los requerimientos existentes, y los que se predicen, para las personas infectadas que los precisan.

En el estudio “A broad-spectrum synthetic antibiotic that does not evoke bacterial resistance”, publicado en la revista eBioMedicine que forma parte de The Lancet Discovery Science, los autores se propusieron identificar antimicrobianos sintéticos del tipo de los oligoelectrolitos conjugados (conjugated oligoelectrolytes, COE su sigla en inglés) que trataran eficazmente a las infecciones causadas por los gérmenes con RAM y cuyas estructuras pudieran modificarse fácilmente para atender las necesidades actuales y previstas de los pacientes.

La resistencia a los antibióticos, o resistencia antimicrobiana, sucede cuando los organismos que causan una enfermedad tienen la capacidad de mutar, con el paso del tiempo, adaptándose de tal manera que puedan sobrevivir a la exposición a los medicamentos que anteriormente podían eliminarlos o controlarlos.

Los oligoelectrolitos conjugados son una clase de moléculas sintéticas pequeñas que comparten una estructura modular capaz de interactuar espontáneamente con las bicapas lipídicas. Inicialmente diseñadas para insertarse en las membranas bacterianas y funcionar como transportadores de electrones, posteriormente se descubrió que algunas inhibían el crecimiento bacteriano en los cultivos.

Estas características de los COE permiten la construcción de un espectro de compuestos con potencial como nueva terapia versátil contra la aparición y la rápida propagación global de los patógenos resistentes a todos, o casi todos, los medicamentos antimicrobianos existentes.

Para desarrollar la investigación se sintetizaron quince variantes químicas que contienen alteraciones específicas de la estructura modular de los COE, y se evaluó la actividad antibacteriana de amplio espectro y la citotoxicidad in vitro de cada variante en células cultivadas de mamíferos. La eficacia antibiótica se analizó en modelos murinos de sepsis; la toxicidad in vivo se evaluó mediante un estudio ciego en ratones de los signos clínicos como resultado del tratamiento farmacológico.

Se identificó un compuesto, COE2-2hexil, que mostró actividad antibacteriana de amplio espectro. Este compuesto trató de manera efectiva a los ratones infectados con bacterias multirresistentes, procedentes de aislamientos clínicos bacterianos derivados de pacientes con bacteriemia refractaria, y no fue proclive a desarrollar resistencia bacteriana.

En opinión de los investigadores, esto último se debe a que, a diferencia de otros antibióticos como la penicilina, los COE no tienen un mecanismo de acción específico, ya que pueden interrumpir múltiples funciones bacterianas de manera simultánea.

El COE2-2hexil tiene efectos específicos sobre variadas funciones asociadas a la membrana microbiana; como, por ejemplo, la división, la motilidad, la síntesis del adenosín trifosfato (ATP), la respiración, la permeabilidad a pequeñas moléculas; que pueden actuar conjuntamente para anular la viabilidad celular bacteriana y la evolución de la farmacorresistencia.

La alteración de estas propiedades bacterianas puede producirse mediante la modificación de las interfaces críticas de la membrana proteína-proteína o proteína-lípido, un mecanismo de acción distinto al de muchos antimicrobianos que alteran la membrana, o de detergentes que las desestabilizan, para inducir la lisis de las células bacterianas.

Los autores señalan que estudios recientes han demostrado que las moléculas pequeñas de los COE pueden dirigirse preferentemente a las membranas bacterianas debido a las diferencias significativas en la composición lipídica, la presencia de una pared celular y la ausencia de colesterol. Las membranas internas de las bacterias Gram negativas suelen estar más cargadas negativamente en su superficie porque contienen más lípidos aniónicos, como la cardiolipina y el fosfatidilglicerol, dentro de su capa externa en comparación con las membranas de los mamíferos.

En cambio, las membranas de las células de los mamíferos están compuestas en su mayor parte por fosfolípidos más neutros, esfingomielinas y colesterol, que le aportan rigidez y capacidad para soportar las tensiones mecánicas, y pueden estabilizar la membrana frente a los daños estructurales provocados por los agentes como los COE.

En consonancia con los resultados obtenidos por los investigadores, el COE2- 2hexil fue bien tolerado en ratones, lo que sugiere que no es intrínsecamente tóxico in vivo, lo que suele ser una de las principales preocupaciones para el uso de los antibióticos dirigidos a la membrana.

Los investigadores señalan que la facilidad del diseño molecular, y de la síntesis, y la naturaleza modular de los COE ofrecen muchas ventajas sobre los antimicrobianos convencionales, debido a su tamaño molecular intermedio, su suficiente solubilidad acuosa para lograr la eficacia y la ausencia de estructuras químicas/centros quirales complejos, lo que hace que la elaboración sea simple, escalable y asequible y posibilitan la creación de un espectro de estructuras con capacidad para actuar como nuevas armas terapéuticas contra una inminente crisis sanitaria mundial.

También reduce el tiempo y el costo de la caracterización biofísica posterior, la química médica y los bioensayos, lo que en última instancia facilita el descubrimiento de nuevos compuestos con propiedades farmacológicas mejoradas.

Además, los COE brindan un enfoque para obtener nuevos conocimientos sobre la fisiología microbiana, incluida la estructura/función de la membrana y el mecanismo de acción/resistencia a los medicamentos, al mismo tiempo que generan un conjunto de herramientas que permiten la modulación de las membranas bacterianas y de los mamíferos para usos científicos o de fabricación.

En particular, será necesario realizar más estudios de seguridad y eficacia de los COE a mayor escala para garantizar una comprensión adecuada de los beneficios y los riesgos clínicos para determinar su eficacia y su toxicidad antes de que puedan agregarse al arsenal terapéutico disponible.

Fuente: Heithoff DM, Mahan SP, Barnes V L, Leyn SA, George CX, Zlamal JE, et al. A broad-spectrum synthetic antibiotic that does not evoke bacterial resistance. eBioMedicine [Internet]. 2023 [citado 15 Mar 2023]:[13 p.]. Disponible en: https://www.thelancet.com/action/showPdf?pii=S2352-3964%2823%2900026-9 doi: 10.1016/j.ebiom.2023.104461