Aunque los resultados de eficacia principales aún no se han publicado, los nuevos hallazgos de seguridad de dos grandes ensayos aleatorizados de aducanumab ofrecen detalles sobre qué pacientes tienen más probabilidades de experimentar complicaciones asociadas con el controvertido fármaco para la enfermedad de Alzheimer.[1]
Las anormalidades por imagen relacionadas con amiloide (ARIA), se han relacionado con una variedad de tratamientos experimentales para reducir el amiloide para la enfermedad de Alzheimer. Las anormalidades incluyen hemorragia cerebral (ARIA-H) y edema cerebral (ARIA-E), detectados en imágenes de resonancia magnética.
Hallazgos de seguridad
En un estudio publicado el 22 de noviembre en JAMA Neurology, el Dr. Stephen Salloway, director de Neurología y el programa de Memoria y envejecimiento en el Butler Hospital en Providence, Estados Unidos, catedrático Martin M. Zucker de psiquiatría y comportamiento humano, y profesor de neurología en la Warren Alpert Medical School of Brown University, en Providence, Estados Unidos, y sus colaboradores, informaron que 41 % de 1.029 pacientes en los grupos de tratamiento de dosis alta (10 mg/kg) de aducanumab desarrolló anormalidades por imagen relacionadas con amiloide.
Treinta y cinco por ciento de los pacientes que recibieron dosis altas (n = 362) desarrollaron anormalidades por imagen relacionadas con amiloide de tipo edema, y 94 tuvieron síntomas, más frecuentemente dolor de cabeza, seguido de confusión. Las anormalidades por imagen relacionadas con amiloide de tipo edema ocurrieron solo esporádicamente en los grupos de placebo, mientras que las anormalidades por imagen relacionadas con amiloide de tipo microhemorragias fueron más comunes. Se observaron microhemorragias en 19% de los pacientes con dosis alta, en comparación con 6,6 % en el grupo de placebo, mientras que se produjo siderosis superficial en aproximadamente 15 %, frente a 2,2 % con placebo.
La mayoría de los eventos de anormalidades relacionadas con amiloide de tipo edema ocurrió durante las primeras ocho dosis del tratamiento de infusión. Las personas con una o más copias de la variante genética del alelo E4 de la apolipoproteína vieron un mayor riesgo de anormalidades relacionadas con amiloide de tipo edema asociado con el tratamiento, en comparación con los no portadores (hazard ratio [HR]: 2,5; intervalo de confianza de 95% [IC 95%]: 1,90 a 3,20). La evidencia de microhemorragias cerebrales al inicio del estudio se asoció con un mayor riesgo de presentar anormalidades de tipo edema (HR: 1,7; IC 95%: 1,31 a 2,27), en comparación con los pacientes sin evidencia de hemorragias cerebrales por resonancia magnética en el año anterior al inicio del tratamiento.
La edad avanzada aumentó de forma independiente el riesgo de anormalidades por imagen relacionadas con amiloide de tipo microhemorragias, con un riesgo que se observó que aumentaba un 6% con cada año adicional de edad.
Los ensayos EMERGE y ENGAGE de idéntico diseño de aducanumab inscribieron a casi 3.300 pacientes en todo el mundo (edad media: 70,4; 52% integrado por mujeres). Los participantes fueron evaluados para incluir solo aquellos con deterioro cognitivo leve positivo para amiloide (81% de la cohorte) o demencia leve de enfermedad de Alzheimer. Ambos ensayos se detuvieron pronto después de que un análisis de futilidad concluyera que era poco probable que el tratamiento produjera beneficios.
Posteriormente, un análisis post hoc determinó que los pacientes de un ensayo, EMERGE, mostraron un leve beneficio clínico en el seguimiento solo en el grupo de dosis alta. La Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos aprobó el fármaco en julio de 2021 sobre la base de ese hallazgo, anulando el consenso de su comité asesor independiente, que no fue persuadido. Desde entonces el fármaco se ha convertido en sinónimo de controversia, sin la ayuda de su alto precio de lista de más de 50.000 dólares por año, con muchas aseguradoras y grandes sistemas de atención médica que se niegan a entregarlo. El reciente fallecimiento reportado de una mujer que participaba en un ensayo de extensión de etiqueta abierta de aducanumab, que fue ingresada en el hospital con inflamación cerebral, se ha sumado a las preocupaciones de seguridad.[2]
Las hemorragias cerebrales y la edad afectan el riesgo
En una entrevista con MDEdge Neurology, el Dr. Madhav Thambisetty, Ph. D., neurólogo investigador principal del National Institute on Aging, en Baltimore, Estados Unidos, y miembro del comité asesor de la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos, que recomendó no aprobar aducanumab, dijo que si bien los médicos saben que el alelo E4 de la apolipoproteína, los portadores enfrentan mayores riesgos de complicaciones relacionadas con el tratamiento, los nuevos hallazgos de seguridad ofrecen una guía adicional sobre la selección de pacientes.
«Cuanto mayor sea mayor será su riesgo de anormalidades por imagen relacionadas con amiloide y cuantas más microhemorragias tenga al inicio, mayor será su riesgo. Esos son hallazgos importantes que antes no se habían informado bien», destacó el Dr. Thambisetty.
En los ensayos EMERGE y ENGAGE, señaló el Dr. Thambisetty, se excluyeron los pacientes con cuatro o más microhemorragias al inicio del estudio. Los nuevos hallazgos revelan que incluso una pequeña cantidad de hemorragias al inicio del estudio pueden contribuir al riesgo de anormalidades por imagen relacionadas con amiloide.
«Los pacientes en la práctica clínica del mundo real serán muy diferentes de los participantes estrictamente controlados y bien evaluados que se inscribieron en estos ensayos. Las microhemorragias son muy comunes en los pacientes con enfermedad de Alzheimer y ocurren en 18 a 32%.[3] Ahora que estos hallazgos están disponibles, es importante que un médico en ejercicio obtenga una resonancia magnética de referencia y realmente preste atención a las microhemorragias, porque eso afectará las decisiones de tratamiento».
Preocupaciones adicionales
El Dr. Thambisetty advirtió que los nuevos resultados no mencionaban otro resultado de seguridad importante: la pérdida de volumen cerebral asociada con el tratamiento.
Se han observado cambios en el volumen cerebral asociados con otros tratamientos para reducir el amiloide, aunque no se conocen bien las razones de esto. Los participantes en EMERGE y ENGAGE «recibieron numerosas resonancias magnéticas. Esta fue una de las fortalezas de los ensayos. Gracias a una extensión de etiqueta abierta, ahora tenemos más de 2 años de datos de resonancia magnética de pacientes monitoreados meticulosamente y no se han mencionado cambios en el volumen cerebral a pesar de ser un resultado preespecificado. Esto, para mí, es una de las omisiones flagrantes de este artículo y el hecho de que ni siquiera se mencione es realmente preocupante», comentó el Dr. Thambisetty.
El patrocinador de los ensayos de aducanumab, Biogen, aún no ha publicado los hallazgos de eficacia en una revista revisada por pares, sino que los presenta por partes en congresos médicos.
«El artículo actual fue un análisis secundario. Los autores dicen que el análisis principal se publicará en otro lugar. Creo que es importante reflexionar sobre el hecho de que estos ensayos clínicos inscribieron a más de 3.000 participantes en más de 300 centros de ensayos en 20 países. Ahora tenemos un fármaco aprobado que está disponible comercialmente. Y sin embargo, no tenemos una sola publicación revisada por pares que discuta los datos de eficacia. Nada de esto redunda en el interés de nuestros pacientes ni en el avance de la ciencia», agregó.
Referencias
- Salloway S, Chalkias S, Barkhof F, Butkett P, y cols. Amyloid-Related Imaging Abnormalities in 2 Phase 3 Studies Evaluating Aducanumab in Patients With Early Alzheimer Disease. JAMA Neurol. 22 Nov 2021. doi: 10.1001/jamaneurol.2021.4161. PMID: 34807243.
- Belluck P. Concerns Grow Over Safety of Aduhelm After Death of Patient Who Got the Drug. The New York Times. Publicado el 22 de noviembre de 2021. Consultado en versión electrónica.
- Akoudad S, Wolters FJ, Viswanarhan A, y cols. Association of Cerebral Microbleeds With Cognitive Decline and Dementia. JAMA Neurol. 1 Ago 2016;73(8):934-43. doi: 10.1001/jamaneurol.2016.1017. PMID: 27271785.
