Historial de publicaciones

El consorcio internacional IciStem, co-coordinado por el Instituto de Investigación del Sida, IrsiCaixa, ha confirmado el primer caso de un paciente que ha logrado la remisión del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) tras un trasplante de células madre que no tenía la mutación que confiere protección frente al virus.

El individuo, conocido como “paciente de Ginebra” y cuya identidad no se ha hecho pública, es la sexta persona que ha logrado la remisión del VIH tras un trasplante de células madre.

Se diferencia de los cinco anteriores por haber recibido células madre de un donante que no presentaba la mutación CCR5Δ32, conocida por conferir protección frente al VIH, ha informado este martes el IrsiCaixa.

El estudio, publicado en la revista Nature Medicine, sugiere que la mutación CCR5Δ32 «facilita la curación, pero que no es imprescindible para lograrla».

«Este caso es especialmente interesante porque nos muestra que la remisión del VIH es posible incluso sin la mutación CCR5Δ32. Además, hemos identificado cuáles serían los posibles mecanismos que han permitido la curación en este caso, abriendo nuevas vías de investigación que nos acercan cada vez más a la erradicación del VIH», ha afirmado el profesor de investigación ICREA en IrsiCaixa y coordinador de IciStem Javier Martínez-Picado.

El “paciente de Ginebra” fue diagnosticado con VIH en mayo de 1990 y comenzó inmediatamente el tratamiento antirretroviral.

En enero de 2018 fue diagnosticado con un sarcoma mieloide y, en julio del mismo año, se sometió a un trasplante de células madre procedentes de un donante compatible.

Un mes después del trasplante, las pruebas ya mostraban que las células sanguíneas del paciente habían sido totalmente reemplazadas por las del donante, y esto iba acompañado de una disminución de las células portadoras del VIH en su cuerpo.

Antes del trasplante, a pesar de la optimización del tratamiento antirretroviral, el paciente presentaba aún virus con capacidad para replicarse.

En cambio, tras el trasplante, el equipo médico y científico observó una drástica reducción de los parámetros relacionados con el VIH: ninguna partícula del virus, un reservorio indetectable y ninguna respuesta inmunitaria que indicara que el cuerpo estaba reconociendo la presencia del virus.

«El paciente de Ginebra ha sido el primero en lograr una remisión prolongada en el tiempo”, ha indicado la investigadora senior en IrsiCaixa y coordinadora de IciStem Maria Salgado.

Anteriormente, ya se habían realizado trasplantes sin la mutación CCR5Δ32 en otros pacientes con VIH, pero, si se detenía el tratamiento, aparecía un rebrote viral, aunque más lento que el que se observaría en una persona con VIH no trasplantada, han indicado los investigadores.

Hipótesis de éxito

El equipo investigador ha propuesto varias hipótesis para explicar por qué este paciente ha logrado mantener el VIH bajo control sin tratamiento y señalan que «es clave la aloinmunidad, es decir, la interacción entre el sistema inmunitario del donante y el del receptor».

«Después de un trasplante, las células inmunitarias del receptor perciben las del donante como una amenaza, y viceversa, lo que desencadena una batalla entre los dos sistemas inmunitarios», ha indicado Salgado.

«Aunque este proceso es muy agresivo para el cuerpo, es crucial para eliminar el VIH latente en las células que podría reactivar la infección», ha indicado IrsiCaixa.

En el caso del ‘paciente de Ginebra’, el equipo optó por administrar ruxolitinib, un medicamento inmunosupresor que tiene como objetivo reducir el daño colateral causado en la batalla inmunitaria, pero que además ha demostrado en estudios de laboratorio la capacidad de bloquear la replicación del VIH y de evitar su reactivación.

Este fármaco ha sido identificado como otro factor que ha contribuido a la remisión del VIH.

Finalmente, el equipo ha destacado el papel «crucial de las células Natural Killer (NK) en este paciente».

Se trata células que «patrullan el cuerpo con el objetivo de encontrar células peligrosas, como las infectadas por el VIH, y eliminarlas, así como mantener el sistema inmunitario alerta», según la entidad.

Aunque el trasplante de células madre «no es una opción terapéutica viable para todas las personas con VIH», el caso del ‘paciente de Ginebra’ «abre nuevas perspectivas para la investigación de terapias que puedan aprovechar la aloinmunidad y los medicamentos inmunosupresores para lograr la curación del VIH», ha subrayado IrsiCaixa.

El caso se ha llevado a cabo en el marco del consorcio IciStem, co-coordinado por IrsiCaixa, que es un centro impulsado conjuntamente por la Fundación ‘la Caixa’ y el Departamento de Salud de la Generalitat de Catalunya, junto a la Universidad de Utrecht y lo han liderado el Hospital Universitario de Ginebra y el Instituto Pasteur.

Vea el artículo completo en:

Sáez-Cirión, A., Mamez, AC., Avettand-Fenoel, V. et al. Sustained HIV remission after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation with wild-type CCR5 donor cells. Nat Med (2024).

Existe sobrada evidencia que demuestra la asociación de las enfermedades autoinmunes con un riesgo drásticamente mayor de enfermedad cardiovascular aterosclerótica y sus manifestaciones clínicas. El aumento del riesgo es coherente con la noción de que la aterogénesis está modulada por mecanismos inmunitarios tanto protectores como promotores de la enfermedad ya que los factores de riesgo cardiovascular tradicionales, por sí solos, no explican este riesgo incrementado.

Se han implicado diversos mecanismos que se imbrican en una interacción compleja. La función de leucocitos aberrantes y de las citocinas proinflamatorias son fundamentales para ambas entidades. Esto resulta en disfunción vascular, resolución deficiente de Infamación y persistencia de infamación crónica.

De manera similar, la pérdida de tolerancia a los autoantígenos y la generación de autoanticuerpos son características clave de la autoinmunidad, pero también están implicadas en la mala adaptación respuesta inflamatoria durante la enfermedad cardiovascular aterosclerótica.

Las terapias inmunomoduladoras son potencialmente efectivas para reducir el riesgo cardiovascular en los pacientes con enfermedades autoinmunes. Así mismo, los biomarcadores de la actividad de estas enfermedades autoinmunes podrían ser herramientas relevantes para estratificar a los pacientes con autoinmunidad según su enfermedad cardiovascular riesgo.

Vea el texto completo del artículo en:

Porsch, F., Binder, C.J. Autoimmune diseases and atherosclerotic cardiovascular disease. Nat Rev Cardiol (2024).

Investigadores de la Universidad de Massachusetts Amherst y de la Escuela de Medicina Chan de la Universidad de Massachusetts (Estados Unidos) han demostrado en ratones un nuevo método para combatir el cáncer de páncreas.

El estudio, publicado en Science Translational Medicine, describe los efectos sinérgicos de un nuevo sistema de administración de fármacos a partir de nanopartículas para activar una vía inmunitaria en combinación con agentes dirigidos a los tumores.

El adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) es la forma más común de cáncer de páncreas. Con una tasa de supervivencia a cinco años desalentadora (13 %), es la tercera causa principal de muerte por cáncer.

Un desafío importante es el microambiente que rodea al tumor. Este ambiente se caracteriza por un tejido denso que crea una barrera alrededor del tumor que inhibe la formación de vasos sanguíneos y bloquea la infiltración inmunitaria.

«La administración de fármacos es un gran desafío debido a la arquitectura del microambiente de estos tumores difíciles de tratar», afirma la profesora adjunta de ingeniería biomédica en UMass Amherst y una de las autoras correspondientes del artículo, Prabhani Atukorale. También añade que el entorno también bloquea la activación de las células inmunitarias del cuerpo y su penetración en el tumor.

«El cáncer de páncreas, lamentablemente, no responde a la mayoría de las terapias convencionales, como la quimioterapia o incluso la inmunoterapia, que ha revolucionado muchas terapias contra el cáncer en los últimos 10 años», dice el profesor asistente de biología molecular, celular y del cáncer en la Facultad de Medicina Chan de UMass, y el otro autor correspondiente, Marcus Ruscetti.

Las investigaciones anteriores de Ruscetti demostraron que dos fármacos contra el cáncer (el inhibidor de MEK trametinib y el inhibidor de CDK4/6 palbociclib, o T/P) pueden promover el desarrollo de los vasos sanguíneos, lo que permite una mayor llegada de células T (así como de quimioterapia) al tumor. Sin embargo, el cáncer «engaña» al sistema inmunológico para que piense que el tumor es simplemente un grupo normal y sano de células. Dado que las células T no están activadas, el simple hecho de tener más de ellas presentes no eliminará el cáncer.

Aquí es donde los investigadores quieren implementar un truco propio. La primera vía se llama vía estimuladora de genes de interferón (STING). STING reconoce infecciones virales en el cuerpo.

«Si se produce una infección, aprovechamos una respuesta inmune antitumoral muy robusta para aplicar la inmunoterapia tumoral», explica Atukorale.

Los investigadores también querían activar la vía TRL4 porque potencia los efectos de la activación de STING. Utilizan agonistas, que son sustancias químicas que pueden desencadenar una respuesta biológica; en este caso, en vías de estimulación inmunitaria. Pero conseguir que estas sustancias químicas desencadenantes de la inmunidad atraviesen el microambiente del tumor sigue siendo un desafío.

La solución de los investigadores es encapsular los agonistas de STING y TRL4 en un nuevo diseño de nanopartículas basadas en lípidos. Las nanopartículas tienen varias ventajas. En primer lugar, la investigación demostró que son muy eficaces para introducir los agonistas en el complicado microambiente tumoral.

El diseño también permite que ambos agonistas se empaquen juntos, lo que supone un desafío, ya que ambos se mezclan tan bien como el aceite y el agua. «Esto garantiza que se transporten juntos dentro de la circulación sanguínea, lleguen juntos a la misma célula diana y sean absorbidos juntos por la misma célula diana», dice Atukorale.

«Estamos utilizando materiales biocompatibles basados en lípidos para encapsular medicamentos que funcionan juntos funcionalmente, pero que no les gusta estar uno al lado del otro, y luego podemos usar capacidades de ingeniería para incorporar varias funcionalidades para dirigirlos a donde necesitan ir», dice.

El efecto sinérgico de los dos agonistas más la terapia T/P resultó eficaz: ocho de los nueve ratones experimentaron necrosis y reducción del tumor. «Y tuvimos dos ratones que tuvieron respuestas completas, es decir, los tumores desaparecieron por completo, lo cual es bastante sorprendente», afirma Ruscetti. «Nunca habíamos visto eso en este modelo antes».

Todavía queda trabajo por hacer porque los tumores regresaron después de que los ratones suspendieron el tratamiento, pero Ruscetti dice que sigue siendo un paso muy alentador hacia la cura.

«Si se va más allá del cáncer de páncreas y se abordan otros tipos de cáncer, se necesita una terapia combinada que ataque al tumor y al sistema inmunológico», añade. Los tratamientos para cánceres como el PDAC que podrían derivarse de este estudio incluyen mutaciones del cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de hígado y colangiocarcinoma (cáncer de los conductos biliares).

Leer el texto completo del artículo en:

Loretah Chibaya et al. Nanoparticle delivery of innate immune agonists combined with senescence-inducing agents promotes T cell control of pancreatic cancer. Sci. Transl. Med. 16, eadj9366 (2024).