Un estudio grande de casos y controles encontró que el rango de tipos de cáncer asociados con variantes patogénicas en BRCA1 y BRCA2 es más amplio que lo determinado previamente a partir de análisis que muestran asociaciones con cáncer de mama, ovario, próstata y páncreas. El hallazgo, publicado en JAMA Oncology, sugiere una posible relevancia clínica más amplia para las pruebas genéticas de BRCA1 y BRCA2.
Se encontró que las variantes patogénicas en BRCA1 estaban asociadas con cáncer de vías biliares, en BRCA2 con cáncer de esófago y en BRCA1/2 con cáncer gástrico.
«Los resultados sugieren que la gama de tipos de cáncer asociados con variantes patogénicas en BRCA1 y BRCA2 es probablemente más amplia que la determinada a partir de análisis previos de cohortes de ascendencia mayoritariamente europea», escribieron los autores dirigidos por Yukihide Momozawa, Ph. D., del RIKEN Center for Integrative Medical Sciences, en Japón.
«Estos hallazgos de asociación de riesgo, junto con nuestro análisis de una asociación con antecedentes familiares de cáncer y fenotipos clínicos, son relevantes para desarrollar y adaptar directrices sobre pruebas genéticas, opciones de tratamiento y tratabilidad con inhibidores de PARP [poli-adenosina difosfato-ribosa polimerasa] para cada tipo de cáncer», escribieron los autores.
Momozawa y sus colaboradores realizaron un estudio grande de secuenciación en 14 tipos comunes de cáncer en 63.828 pacientes (edad promedio 64 años, 42% mujeres) y 37.086 controles con datos extraídos de un biobanco nacional japonés entre abril de 2003 y marzo de 2018. Calcularon el riesgo de cada tipo de cáncer y determinaron las características clínicas asociadas al estado de portador de variantes patogénicas, además de investigar la utilidad de los antecedentes familiares en la detección de pacientes con variantes patogénicas.
Se identificaron 315 variantes patogénicas. Se encontraron odds ratio (OR) superiores a 4,0 (con p < 1 × 10−4 como umbral de significancia) para las variantes patogénicas para el cáncer de vías biliares (OR: 17,4; intervalo de confianza de 95% [IC 95%]: 5,8 a 51,9) en BRCA1, cáncer de esófago (OR: 5,6; IC 95%: 2,9 a 11,0) en BRCA2, y cáncer gástrico (OR: 5,2; IC 95%: 2,6 a 10,5) en BRCA1 y (OR: 4,7; IC 95%: 3,1 a 7,1) en BRCA2. Se encontró que otros dos tipos de cáncer estaban asociados con BRCA1 y otros cuatro tipos de cáncer con BRCA2. El aumento de los pacientes portadores se demostró en los tumores malignos de vías biliares, de mama en mujeres, de ovario y de próstata, de acuerdo con un mayor número de tipos de cáncer informados en familiares.
Los pacientes varones con cáncer de mama tenían una frecuencia muy alta de ser portadores de variantes patogénicas en BRCA2 (18,9%), pero no en BRCA1 (1,89%). Las pacientes con cáncer de ovario mostraron la siguiente proporción más alta (BRCA1, 4,86%; BRCA2, 3,42%). Se observó una frecuencia superior a 1% para varios otros tipos de cáncer (dos tipos de cáncer para BRCA1, cuatro tipos de cáncer para BRCA2). Se identificó más de un tipo de cáncer en 4.128 pacientes (6,3%). La frecuencia de portadores de variantes patogénicas en BRCA1 fue de 0,44% con un tipo de cáncer, de 0,85% con dos tipos de cáncer y de 0,69% con tres tipos de cáncer. En BRCA2, fue de 0,97%, 1,40% y 1,74%, respectivamente.
«Los resultados de este estudio de casos y controles a gran escala basado en registros sugieren que las variantes patogénicas en BRCA1 y BRCA2 se asociaron con el riesgo de siete tipos de cáncer. Estos resultados indican una relevancia clínica más amplia de las pruebas genéticas de BRCA1 y BRCA2«, escribieron los autores.
Los inhibidores de poli-adenosina difosfato-ribosa polimerasa se desarrollaron sobre la base del mecanismo en BRCA1 y BRCA2 de defectos de reparación de recombinación homóloga asociados con variantes patogénicas. Se ha encontrado que los inhibidores de poli-adenosina difosfato-ribosa polimerasa tienen eficacia terapéutica también en variantes patogénicas que se encuentran enriquecidas en el cáncer de próstata y páncreas. Si bien se informó el riesgo de tipos de cáncer adicionales (por ejemplo, cáncer de vías biliares, cáncer cervicouterino, cáncer colorrectal, cáncer de endometrio, cáncer de esófago y cáncer de estómago), después de analizar a los miembros de la familia para detectar la presencia de variantes patogénicas y realizar análisis de casos y controles, la evidencia de una asociación con estos tipos de cáncer no se ha considerado suficiente para que se adopten en las pautas de manejo clínico, escribieron los autores.
En una entrevista, Momozawa señaló que las pruebas genéticas para identificar BRCA1 y BRCA2 deberían expandirse en Japón. «Pero se necesitan más estudios para determinar cuánto. Si un ensayo clínico de un inhibidor de poli-adenosina difosfato-ribosa polimerasa para estos tres tipos de cáncer mostrara su utilidad clínica, la importancia de esta expansión aumentaría».
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