El hígado es un órgano esencial para la digestión, el metabolismo y la eliminación de toxinas. Su capacidad de regeneración le permite reemplazar las células dañadas por las mismas sustancias que procesa. Sin embargo, en presencia de enfermedades crónicas como la cirrosis, este mecanismo se ve comprometido, lo que impide su recuperación.
En este contexto, una novedosa investigación del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), publicada en Nature, ha identificado en modelos animales un mecanismo de regeneración hepática hasta ahora desconocido. Este proceso se activa de forma casi inmediata, apenas unos minutos después de producirse un daño agudo en el hígado, y tiene como pieza clave al aminoácido glutamato.
“La suplementación nutricional con glutamato puede favorecer la regeneración del hígado y beneficiar a pacientes con daño hepático grave y crónico, por ejemplo, aquellos en recuperación tras una hepatectomía, para estimular el crecimiento del hígado, o incluso a quienes esperan un trasplante”, destacan los autores en el estudio.
Una dieta y un estilo de vida poco saludables pueden afectar a la regeneración del hígado. Así, como explicó Nabil Djouder, jefe del Grupo de Factores de Crecimiento, Nutrientes y Cáncer del CNIO y autor senior del estudio, “nuestros resultados describen un mecanismo fundamental y universal que permite al hígado regenerase después de un daño agudo, estos resultados pueden también ayudar a mejorar la capacidad regenerativa del hígado en pacientes con daño hepático grave, como la cirrosis, o que han sido sometidos a una resección parcial en una cirugía para extirpar un tumor”.
Nuevas perspectivas de la regeneración del hígado
Hasta ahora, se sabía que la regeneración hepática dependía de la proliferación de los hepatocitos, pero los mecanismos moleculares involucrados no estaban completamente claros. El hallazgo actual aporta una visión innovadora al revelar un mecanismo de comunicación entre dos órganos distintos: el hígado y la médula ósea, con la participación clave del sistema inmunitario.
Los resultados muestran que esta conexión se establece a través del glutamato. Ante un daño hepático agudo, los hepatocitos liberan este aminoácido en el torrente sanguíneo, permitiendo que llegue hasta la médula ósea. Allí, el glutamato activa a los monocitos, un tipo de células inmunitarias, que posteriormente migran al hígado y se diferencian en macrófagos. En este proceso, el glutamato reprograma el metabolismo de los macrófagos, induciéndolos a secretar un factor de crecimiento que estimula la proliferación de los hepatocitos.
En conjunto, esta secuencia de eventos desencadena en cuestión de minutos la regeneración hepática, regulada por modificaciones en la actividad metabólica de los macrófagos.
Hepatocitos concretos producen glutamato
La investigación también resuelve una cuestión pendiente hasta ahora: cómo se coordinan las diferentes zonas del hígado durante el proceso de regeneración. El hígado está compuesto por varios tipos de hepatocitos, organizados en zonas, cada una de las cuales tiene funciones metabólicas específicas.
El estudio revela que los hepatocitos más relevantes para la regeneración son aquellos que producen una proteína llamada glutamina sintetasa, encargada de regular los niveles de glutamato.
El equipo del CNIO observó que, cuando se inhibe la glutamina sintetasa, los niveles de glutamato en circulación aumentan, lo que acelera el proceso de regeneración hepática. Este fenómeno ocurre tras un daño hepático agudo: la actividad de la glutamina sintetasa disminuye, los niveles de glutamato en la sangre se incrementan y, a partir de ese momento, se establece la conexión con la médula ósea. Este mecanismo reprograma los macrófagos, lo que, a su vez, estimula la proliferación de los hepatocitos.
Aunque los experimentos se han llevado a cabo en modelos animales, los resultados han sido validados mediante herramientas bioinformáticas, utilizando bases de datos de hepatocitos tanto de ratón como de humanos.
Para Djouder, “en el futuro podría recomendarse simplemente la suplementación con glutamato en la dieta tras una extirpación hepática, y también para reducir el daño en el hígado causado por cirrosis, frecuente en pacientes con mala alimentación o estilo de vida poco saludable o en otras enfermedades hepáticas graves”.
Por su parte, la primera firmante es la investigadora del CNIO María del Mar Rigual, aseguró que estos hallazgos sugieren otro objetivo para futuras investigaciones: “explorar más a fondo la posibilidad de utilizar suplementos de glutamato en humanos que hayan sido sometidos a una resección hepática para la extracción de tumores”.
Leer el texto completo del artículo en:
Rigual, M.d.M., Angulo-Aguado, M., Zagorac, S. et al. Macrophages harness hepatocyte glutamate to boost liver regeneration. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08778-6
