Un equipo de investigación del Instituto de Investigaciones Biomédicas Sols-Morreale (IIBM), centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), ha descrito un nuevo mecanismo molecular de resistencia al Rigosertib, uno de los fármacos en fase experimental más prometedores para inhibir el crecimiento de las células cancerosas. Los resultados, publicados en la revista Drug Resistance Updates, no solo muestran el crecimiento celular en presencia de este fármaco y otros análogos, sino que, aún más revelador, describen cómo las células cancerosas desarrollan una mayor sensibilidad a compuestos que emplean mecanismos moleculares opuestos al Rigosertib, lo que podría tener un impacto relevante en la respuesta a la quimioterapia.
Uno de los caballos de batalla de las terapias contra el cáncer es la aparición de mecanismos de resistencia en los tumores, cuando se han tratado con quimioterapia. Un tumor es una entidad muy heterogénea que alberga células con miles de combinaciones genéticas que otorgan plasticidad y capacidad de adaptación a cualquier estrés externo. Esta plasticidad es clave para facilitar que las células tumorales encuentren vías de escape a las terapias antitumorales, desarrollando mecanismos de resistencia que provocan la reaparición de los tumores tiempo después del tratamiento, y que una vez reaparecidos, las terapias ya no sean efectivas.
Actualmente, este es un campo de investigación muy activo, donde muchos grupos científicos intentan definir los mecanismos moleculares de esta resistencia a terapias para definir biomarcadores que ayuden a saber qué estrategia terapéutica es más adecuada en cada paciente, y para buscar alternativas una vez aparece la resistencia.
Con un objetivo similar, el grupo de investigación liderado por el científico Guillermo de Cárcer, del Instituto de Investigaciones Biomédicas Sols-Morreale (IIBM, CSIC-UAM), realizó un rastreo genético para identificar los mecanismos de resistencia al fármaco Rigosertib. Este fármaco, a pesar de ser inicialmente muy prometedor, aún no se ha utilizado en clínica porque no se conoce el tipo de tumor más adecuado para su uso, lo que en parte es debido a sus múltiples mecanismos de acción.
Resistencia o sensibilidad en función del fármaco
Los resultados de este equipo de investigación definen un nuevo mecanismo molecular de resistencia al Rigosertib, sustentado por la actividad de la proteína WNK1, que es un sensor maestro del estrés osmótico. Cuando WNK1 es inactivada, las células se hacen refractarias al tratamiento con Rigosertib, pudiendo crecer indefinidamente en presencia del fármaco.
Lo más llamativo de este resultado es que la inactivación de WNK1 no solo confiere resistencia a Rigosertib, sino a otros fármacos que tienen un mecanismo molecular análogo, que busca destruir el andamio interno de las células, deshaciendo las fibras de microtúbulos. Ana Monfort, primera autora del artículo e investigadora en el IIBM, aún recuerda la sorpresa del resultado al testar otros fármacos: “Cuando probamos otros fármacos con un mecanismo de acción similar al Rigosertib, y vimos que también había resistencia, entendimos que teníamos algo realmente importante entre manos”.
Aún más destacable es el resultado obtenido cuando los investigadores ensayaron fármacos que tienen un mecanismo molecular opuesto al Rigosertib, es decir, que funcionan estabilizando el andamiaje celular, como el Paclitaxel o la Epotilona. “Entonces vimos el efecto completamente contrario, que las células con WNK1 inactivo se hacen más sensibles a estos compuestos, y podemos bajar la dosis de los mismos obteniendo la misma letalidad”, indica Natalia Sanz, investigadora del grupo y coautora del artículo.
El estrés osmótico modifica la respuesta a la quimioterapia
WNK1 es un modulador maestro del balance osmótico en el interior de las células. Su función es abrir y/o cerrar los canales que permiten el paso de iones al interior celular, adaptando la célula a los cambios de concentración iónica del exterior.
Por este motivo, los investigadores hicieron un experimento muy sencillo y relevador. Al incubar las células tumorales en un medio hipotónico (baja concentración de iones), las células se hicieron sensibles al Rigosertib, pero resistentes a Paclitaxel y Epotilona. Sin embargo, cuando incubaron las células en un medio hipertónico (alta concentración de iones), el efecto fue completamente contrario. “Esto demuestra que la inducción de estrés osmótico en células tumorales puede tener un importante efecto modulador de la respuesta a fármacos antitumorales”, apunta el director del estudio Guillermo de Cárcer.
Este trabajo, aunque aún preliminar, tendrá implicaciones clínicas muy relevantes. Muchos pacientes de cáncer, durante el tratamiento de quimioterapia, son co-medicados con diuréticos, ya que la quimioterapia suele inducir efectos secundarios como hipertensión, retención de líquidos, etc. El director de este estudio hace una reflexión a tenor de estos datos: “Los diuréticos son medicamentos que básicamente modifican el balance osmótico de las células. Nuestros resultados indican que podrían tener un impacto directo en la respuesta a la quimioterapia, y esto es lo que vamos a explorar en los próximos proyectos del laboratorio”.
Esta investigación se ha realizado con la colaboración del Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ-Heidelberg), el Instituto de Investigación del Hospital 12 de Octubre (i+12), y la Universidad de Castilla la Mancha (UCLM); y gracias a la financiación de la Asociación Española Contra el Cáncer, la Agencia Estatal de Investigación perteneciente al Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, y el CSIC. Guillermo de Cárcer pertenece a los grupos de Conexión Cáncer-CSIC y también al grupo de Investigación Traslacional en Cáncer del Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS).
Leer el texto completo del artículo en:
Ana Monfort-Vengut, Natalia Sanz-Gómez, Sandra Ballesteros-Sánchez, Beatriz Ortigosa, Aitana Cambón, Maria Ramos, Ángela Montes-San Lorenzo, María Escribano-Cebrián, Juan Manuel Rosa-Rosa, Joaquín Martínez-López, Ricardo Sánchez-Prieto, Rocío Sotillo, Guillermo de Cárcer. Osmotic stress influences microtubule drug response via WNK1 kinase signaling. Drug Resistance Updates, Volume 79, 2025, 101203, ISSN 1368-7646, https://doi.org/10.1016/j.drup.2025.101203.
