Tratamiento con metformina reduce la incidencia de osteoporosis: Estudio aleatorizado mendeliano de dos muestras

La osteoporosis (OP) es un trastorno esquelético sistémico caracterizado por disminución de la masa ósea y deterioro de la microestructura ósea; el resultado final es la mayor fragilidad ósea y el mayor riesgo de fracturas. El diagnóstico de OP se basa en la medición de la densidad mineral ósea (DMO) de columna lumbar, fémur proximal, antebrazo distal y talón por absorciometría de rayos X de energía dual (DXA).

En los últimos años, debido al aumento mundial de la población de edad avanzada, la prevalencia de OP se ha incrementado de manera importante, con una tasa de incidencia global del 19.7 %. La tasa de incidencia es del 10.6 % para los hombres y del 24.8 % para las mujeres, y es francamente más prevalente en los países en vías de desarrollo.

Las fracturas por fragilidad son la principal complicación de la OP; las fracturas vertebrales por compresión y las de cadera son las más graves; se asocian con dolor intenso y pueden provocar discapacidad o incluso la muerte.

La metformina se utiliza ampliamente en la práctica clínica como tratamiento de primera línea para pacientes con diabetes tipo 2, debido a su rentabilidad, eficacia y efectos adversos mínimos.

La evidencia global sugiere que la metformina ejerce un efecto beneficioso sobre la OP; de hecho, afectaría positivamente la DMO y reduciría el riesgo de OP. No obstante, la relación entre el uso de metformina y la incidencia de OP sigue siendo controvertida, probablemente debido a diferencias en los métodos estadísticos, diseños de estudios, criterios de inclusión, tamaños reducidos de las muestras, características de los sujetos y criterios de valoración.

Por ejemplo, el tamaño limitado de la muestra introduce sesgo y complica la interpretación de los hallazgos. Los ensayos controlados y aleatorizados (ECA) se consideran el método estándar para establecer la causalidad entre una exposición clínicamente significativa y el resultado, pero la realización de ECA se limita por los altos costos, la demanda de recursos, el tiempo requerido y las limitaciones éticas.

La aleatorización mendeliana (AM) es un enfoque epidemiológico genético que se considera similar a los ECA. Los estudios de AM de dos muestras utilizan polimorfismos de nucleótido único (SNP, por su sigla en inglés) vinculados a la exposición de interés como variables instrumentales (VI) para inferir relaciones causales entre la exposición y los resultados.

A diferencia de los estudios epidemiológicos observacionales tradicionales, los estudios de AM tienen ventajas particulares. En primer lugar, la AM es menos vulnerable a la confusión y a la causalidad inversa; además, el uso de secuenciación genética de alta precisión evita el sesgo de dilución por regresión. En el presente estudio se aplica un análisis de AM de dos muestras para investigar el vínculo causal entre el tratamiento con metformina y la OP, la DMO y las fracturas.

Para el análisis se utilizaron datos de estudios publicados o datos resumidos de estudios de asociación de todo el genoma (GWAS, por su sigla en inglés) disponibles públicamente. Los datos resumidos del GWAS sobre el tratamiento con metformina se obtuvieron a partir del análisis de los datos del Biobanco del Reino Unido, con una herramienta de asociación de todo el genoma basada en un modelo lineal mixto generalizado.

El estudio incluyó a 456 276 participantes de origen europeo, que comprendían 11 358 casos y 444 918 controles. Los participantes se clasificaron en función del uso de metformina, sin tener en cuenta la edad o el sexo. Las estadísticas resumidas para la OP se obtuvieron de la base de datos IEU OpenGWAS, realizado por el consorcio FinnGen, con 212 778 participantes de ascendencia europea, con 3 204 casos y 209 575 controles.

Debe tenerse en cuenta que el impacto de la metformina sobre la DMO puede variar debido a las diferencias en la composición del tejido óseo en diferentes regiones del esqueleto. Por ejemplo, existe una influencia positiva en la DMO en las regiones esqueléticas en las que predomina el hueso trabecular, como columna lumbar, cabeza femoral y calcáneo, mientras que el impacto en las regiones con una mayor proporción de hueso cortical (como el antebrazo) no es significativo.

Los resultados del presente estudio de AM proporcionan evidencia novedosa que respalda el potencial de la metformina como un agente preventivo eficaz para la OP.

El hallazgo podría tener implicaciones importantes para la prevención y el tratamiento de la enfermedad. Sin embargo, se necesita más investigación para verificar el impacto protector del tratamiento con metformina contra la OP y se requieren ensayos controlados aleatorizados a gran escala para establecer conclusiones definitivas.

Ver el texto completo del artículo en:

Cai, Y., Jun, G. & Zhuang, X. Metformin treatment reduces the incidence of osteoporosis: a two-sample Mendelian randomized study. Osteoporos Int 35, 1089–1098 (2024).