Durante décadas, los científicos han intentado sin éxito diseñar tratamientos eficaces contra un conjunto de proteínas. Pese a su papel central en enfermedades como el cáncer o la enfermedad de Parkinson, siguen siendo escurridizas desde el punto de vista terapéutico.Estas proteínas, conocidas como proteínas intrínsecamente desordenadas (IDP, por sus siglas en inglés), carecen de una estructura definida. Esto las convierte en dianas prácticamente inaccesibles para los fármacos convencionales.
Este estudio plantea una solución innovadora: rediseñar proteasas para degradar de forma selectiva estas moléculas difíciles de atacar
Ahora, un nuevo estudio liderado por investigadores del Scripps Research Institute y publicado el pasado 24 de marzo en Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), plantea una solución innovadora: rediseñar proteasas —enzimas que cortan proteínas— para degradar de forma selectiva estas moléculas difíciles de atacar. Se trata de una prueba de concepto que, aunque preliminar, podría sentar las bases de una plataforma terapéutica totalmente nueva.
De la toxina botulínica a la medicina de precisión
El equipo de investigación ha partido de una fuente inesperada: la toxina botulínica, la misma que se emplea en tratamientos cosméticos con bótox.Esta toxina bacteriana posee en su estructura una proteasa natural que, en su forma original, se dirige únicamente a la proteína SNAP-25, esencial para la transmisión nerviosa. Esta capacidad de precisión quirúrgica es la que los investigadores han aprovechado para reprogramarla y redirigir su actividad hacia una nueva diana: la α-sinucleína, una proteína asociada a la enfermedad de Parkinson.
Esta toxina bacteriana posee en su estructura una proteasa natural que, en su forma original, se dirige únicamente a la proteína SNAP-25, esencial para la transmisión nerviosa
Para lograrlo, utilizaron una técnica llamada evolución dirigida, que simula el proceso de selección natural en el laboratorio. A través de múltiples ciclos de mutación y selección, la enzima fue modificada gradualmente hasta convertirse en una nueva variante, denominada “proteasa 5”, capaz de reconocer y degradar selectivamente la α-sinucleína en células humanas.
“El trabajo demuestra cómo podemos aprovechar el poder de la evolución en el laboratorio para diseñar proteasas que actúen sobre objetivos específicos dentro del complejo entorno del proteoma humano”, explica Pete Schultz, director de Scripps Research y autor principal del estudio. “Es un paso emocionante hacia nuevas terapias para enfermedades que hoy por hoy carecen de tratamientos eficaces”.
Un reto estructural
Las proteínas como la α-sinucleína representan un reto particular porque no tienen una forma fija. “Son como una maraña móvil, sin una estructura estable a la que un fármaco pueda unirse”, explica Philipp Sondermann, primer autor del estudio e investigador postdoctoral en el mismo instituto. Las terapias tradicionales dependen de sitios de unión bien definidos, pero las IDP, al carecer de ellos, escapan a este tipo de abordaje.
En el caso de la proteasa 5, la enzima mostró una notable selectividad: eliminó casi por completo la α-sinucleína sin dañar otras proteínas ni causar toxicidad celular.
Aquí es donde entra en juego el potencial de las proteasas diseñadas. Al no requerir cavidades específicas, pueden adaptarse para reconocer secuencias concretas y cortar directamente las proteínas problemáticas. En el caso de la proteasa 5, la enzima mostró una notable selectividad. Eliminó casi por completo la α-sinucleína sin dañar otras proteínas ni causar toxicidad celular.
“Cada ronda de evolución dirigida permitió que la enzima fuera afinando su capacidad para distinguir la α-sinucleína del resto de proteínas del entorno celular”, señala Sondermann. “El resultado final fue una herramienta molecular con una especificidad nunca antes lograda en este contexto”.
Más allá del párkinson:
Aunque el modelo experimental se centró en la enfermedad de Parkinson, el enfoque tiene potencial para extenderse a otras patologías en las que participan proteínas desordenadas o difíciles de abordar. Entre ellas, varios tipos de cáncer en los que proteínas como c-Myc o K-Ras juegan un papel clave. Estas moléculas también han sido históricamente consideradas “indrogables” por su falta de estructuras aprovechables. “Este es solo el comienzo”, afirma Schultz. “Nuestro objetivo es desarrollar una plataforma basada en proteasas altamente selectivas, que nos permita intervenir sobre una amplia gama de enfermedades causadas por proteínas patógenas”.
No obstante, el camino hacia una terapia clínica aún presenta importantes desafíos. Uno de los principales es el transporte de estas enzimas al lugar del organismo donde se necesitan, especialmente al cerebro, protegido por la barrera hematoencefálica. Otro es evitar respuestas inmunitarias no deseadas al introducir una proteína diseñada artificialmente.
Aquí, la naturaleza bacteriana de la toxina botulínica podría jugar a favor. Además de su eficacia probada para penetrar en las neuronas, su uso clínico prolongado en tratamientos con bótox sugiere unabuena tolerancia inmunitaria. Esto la convierte en una base prometedora para futuras versiones terapéuticas.
Nuevo horizonte terapéutico
El estudio de Scripps Research representa un avance técnico significativo y abre la puerta a una nueva clase de terapias basadas en enzimas programables. Si bien aún se encuentra en una fase preliminar, sus implicaciones podrían ser profundas. “Al diseñar proteasas con precisión quirúrgica, estamos creando herramientas que podrían cambiar la forma en que tratamos enfermedades hasta ahora intratables”, concluye Sondermann.
Con los próximos pasos enfocados en la optimización del sistema de entrega y la ampliación a otras dianas proteicas, la ingeniería enzimática se perfila como una de las áreas más prometedoras en la frontera de la biomedicina de precisión.
Leer el texto completo del artículo en:
P. Sondermann, C.S. Diercks, C. Rong, & P.G. Schultz. Targeted degradation of α-Synuclein using an evolved botulinum toxin protease, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 122 (13) e2426745122, https://doi.org/10.1073/pnas.2426745122 (2025).
